Na de dood van seriemoordenaar Jigsaw zet forensisch detective Hoffman zijn werk voort. FBI-agent Strahm, die ternauwernood een test van Jigsaw heeft overleeft, ruikt onraad en duikt in het verleden van Hoffman. Ondertussen leren vijf op het oog willekeurige vreemdelingen van Jigsaw een gruwelijke les over samenwerken.
Zes in hun ontwikkeling gestoorde hogeschoolstudenten keren samen met hun begeleider Pastor Lewis (Matthew Del Negro) terug van een mentaliteitstraining in de buitenlucht, hoog in de bergen. Tijdens een snel opkomende storm verongelukt hun busje in de Trucker's Triangle, een desolate plek in the-middle-of-nowhere bekend om zijn onaangename sfeertekening. Ze vinden een schuilplaats voor de nacht in een schijnbaar verlaten trailerpark dat zij aan de kant van de weg vinden. Echter wanneer de zon ondergaat blijkt het geen goed toevluchtsoord te zijn: hier huist Norma (Nichole Hiltz), een moordenares met het lichaam van een slasher die dood en verderf zaait geholpen door haar ondode en bloeddorstige trailer-kroost.
De goede mensen van Midden-Amerika worden aangevallen door tumbleweeds! Het Amerikaanse leger test Tumbleweeds als wapens om terroristen te vernietigen. De Tumbleweeds zijn ontsnapt. Nu zijn honderden onschuldige mensen in Midden-Amerika vermoord. 10.000 stuks vee zijn vernietigd, kippen en schapen niet meegerekend, en meer dan 300.000 kinderen lijden aan Killer Tumbleweed Trauma. Het leger weigert zijn verantwoordelijkheid te nemen. Onze regering wil geen commentaar geven. Slechts één nieuwsorganisatie is brutaal genoeg om over deze tragedie te berichten. De hele wereld kijkt toe hoe het zich ontvouwt.
Twee koppels, broer en zus en hun huidige partner, rijden samen de wildernis van Arkansas in om te kamperen in het nationale park. Wanneer de mannen op hun terrein botsen met een paar onvriendelijke lokale bewoners, leidt het ene woord tot het andere. Er worden geweren getrokken, er wordt geschoten, een inwoner sterft. De plaatselijke bende jonge mannen komt prompt bij elkaar om wraak te nemen op de stadsmensen. Hun eerste slachtoffer: de nietsvermoedende vrouwen.
Een groep jonge Amerikaanse atleten heeft een wedstrijd in Oost-Europa, maar dan missen de jongeren plotseling hun trein. Ze besluiten om een andere trein te nemen, zodat ze alsnog op tijd kunnen aankomen voor hun wedstrijd. Maar het duurt niet lang voordat ze ontdekken dat er een moordenaar aan boord is, die het op de arme tieners heeft voorzien.
Televisie journaliste Angela Vidal en haar cameraman lopen mee met de lokale brandweer. Op een nacht moet de brandweer een oude vrouw redden, die in een brandend gebouw vast is komen te zitten. Maar wat in eerste instantie op een doodnormale routineklus lijkt, begint langzamerhand te veranderen in een gruwelijke en duistere nachtmerrie.
Een gewonde snowboarder in de bergen van Noorwegen weet eindelijk een ziekenhuis te vinden en wordt opgenomen. Maar nadat de patiënt geholpen is en wakker wordt, blijkt het ziekenhuis ineens donker en helemaal leeg te zijn. Is de nachtmerrie nu wel echt voorbij? Of is dit slechts het begin?
Drie vrouwen worden gestalkt door een pyschopatische moordenaar. Naarmate ze de waarheid langzaam leren ontdekken, komen ze er achter dat de moorden persoonlijk zijn en dat de dader iemand is die ze al jaren kennen. Terwijl ze de puzzel ontrafelen, moeten ze proberen in leven te blijven.
De monsters zijn terug. Ze hebben het dit keer voorzien op een klein onbekend stadje en de lokale bevolking moet samen met de overlevenden van de vorige slachtpartij zien te overleven.