Tien jaar is er verstreken sinds Sidney Prescott (Neve Campbell) haar laatste confrontatie had met de gemaskerde moordenaar Ghostface. Ze leeft nu geïsoleerd en heeft een boek geschreven dat veel lovende kritieken heeft ontvangen. Ze wordt echter uit haar dagelijkse routine getrokken als Ghostface weer verschijnt in Michigan, met als gevolg dat Sidney weer herenigd wordt met Dewey (David Arquette) en Gale (Courtney Cox).
Josh en Renai zijn een gelukkig koppel met kinderen dat verhuist naar een nieuwe woning. Maar het blijkt dat het huis problemen heeft met de nieuwe familie: vreemde en angstaanjagende dingen gebeuren en schijnen voornamelijk betrekking te hebben op hun jonge zoon Dalton.
Een groep veroordeelden zit vast tussen de levenden en de bloeddorstige ondoden. De wereld zoals wij die kennen is aan het veranderen, een dodelijk virus heeft de Verenigde Staten getroffen. In het hart van een verwoeste stad werkt een kleine groep niet-geïnfecteerde mensen samen met een groep veroordeelden om de ondoden te verslaan. Met veel moeilijkheden om elke hoek zullen ze de laatste nacht overleven.
Wanneer een universiteitsprofessor een vreemde, sierlijke doos in de kelderverdieping van een universiteit ontdekt en opent, horen zij en haar studenten een ontstellende schreeuw afkomstig van een bloeddorstige geest. Bij alles wat het hoort begint het op verraderlijke wijze te schreeuwen en te intimideren. Aan het Ierse folkloristische gezegde dat iedereen die de schreeuw van de "Banshee" hoort spoedig zal sterven twijfelt niemand meer als er ook daadwerkelijk doden vallen.
Nog steeds zitten ze heel erg met de dood van hun enige kind; de 9-jarige Alice, die door een hond gedood werd. De dierenarts Patrick en apotheker Louise verhuizen naar een afgelegen stadje; Wake Wood. Het schijnt dat er een soort ritueel is, waardoor ze drie dagen met Alice door kunnen brengen. Het koppel vindt het maar een raar idee, maar gaat toch akkoord met Arthur, de leider van het stadje. Maar wat moeten ze doen als het weer tijd is voor Alice om terug te gaan?
Dylan Dog (Brandon Routh), is een privédetective die gespecialiseerd is in paranormale verschijnselen. Hij wordt gedwongen de verdwijning van zijn vriend te onderzoeken in New Orleans. Dit doet hij samen met zijn collega Marcus (Sam Huntington). Het onderzoek van de twee begint al snel vreemde vormen aan te nemen, als bovennatuurlijke schepsels hun pad kruisen.
Tijdens de middeleeuwen wordt een klein dorpje geterroriseerd door een weerwolf. Omdat niemand moedig genoeg is om er wat aan te doen besluit het jonge meisje Valerie erop uit te gaan in het donkere bos om hulp te vinden van iemand die ervaring heeft met het bestrijden van dit angstaanjagende wezen.
Jasin en zijn vampieren zijn op zoek naar de uitverkorene om voor de eeuwigheid te leven - ze hebben niet veel tijd! Tara, een jonge, verleidelijke blonde studente, lijkt de juiste te zijn. Maar de plotselinge verschijning van de knappe Caleb dwarsboomt de mooie plannen van de vampierclan. Caleb blijft dromen over een mysterieuze vreemdeling die hij eindelijk ontmoet op de universiteit: Jasin - en er is meteen een vonk tussen de twee! In een race tegen de klok en tegen alle verwachtingen in gaat Jasin de strijd aan voor de liefde en zijn eigen eeuwige metgezel...