Riggs en Murtaugh hebben in Lethal Weapon grondig de pest aan elkaar. Maar ze zijn collega's en in hun vak bovenbazen! Gibson is een keiharde, blanke moordmachine... Glover een bezadigd huisvader, die zich voortdurend 'te oud' vindt.
Gunnery Sergeant Burns meldt zich voor dienst bij een Amerikaanse ambassade in het Midden-Oosten. Door de 'verlichte' standpunten van de ambassadeur is het maritieme veiligheidsdetachement waar hij de leiding over heeft echter ernstig beperkt in hun functies en aanwezigheid om te voorkomen dat de gastregering van streek raakt. Het resultaat is dat wanneer terroristen de compound aanvallen, ze gijzelaars kunnen ontvoeren en met weinig tegenstand kunnen ontsnappen. Burns negeert de beperkingen van de ambassadeur en gooit de regelboeken uit het raam, terwijl hij een eenmansleger wordt in een poging de gijzelaars te redden en de terroristen uit te roeien.
Lincoln Hawk is vrachtwagenchauffeur. Hij heeft heel wat aan zijn hoofd want hij moet zijn zoontje Michael gaan halen, die sinds zijn geboorte niet meer heeft gezien. Michael's moeder, de ex-vrouw van Lincoln, ligt op sterven en Lincoln moet nu zorg dragen voor zijn zoon. Lincoln's ex-schoonvader ziet dat helemaal niet zitten.
In een futuristische setting is er een nieuwe sport waarbij het de bedoeling is met een truck een parcours te rijden zonder daarbij te worden gestopt door andere wagens. Wanneer de chauffeuse toch gevangen wordt genomen, geeft ze een medegevangene alle informatie over haar truck, zodat hij kan ontsnappen.
De voormalige CIA-agent (Rutger Hauer) wordt ingeschakeld bij de opsporing van een terrorist die vermomd als rabbi de VS is binnengekomen. De vriend en vriendin van de agent worden het slachtoffer van deze jacht.